2019/12/7

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慢性应激、炎症与抑郁的关系

科学家说,长期的压力会使我们的大脑发炎,破坏神经元之间的联系,导致抑郁。

科学家正在努力理解对身体具有破坏性循环如何发生,并且寻找最佳的干预方式。

奥古斯塔大学乔治亚医学院精神病学和健康行为系的神经科学家Anilkumar Pillai博士说,即使是效力最强的抗炎药,也不能帮助很多抑郁症患者解开慢性压力和炎症之间的联系。

Anilkumar Pillai博士

Pillai最近获得了美国国家心理健康研究所(NIMH)提供的两项总额约240万美元的资助,这些资金可以帮助Pillai进一步探索更多的证据——证明这种破坏性的循环可能始于压力对我们的身体、以及身体最基本的、最重要位置和非特异性免疫反应(即先天免疫)的影响。

科学家一开始就发现补体系统(The complement system)可以帮助免疫系统对抗入侵者,补体系统是先天免疫反应的一部分,Pillai在抑郁症患者的大脑和动物模型中发现了C3水平的升高,他说,C3是所有补体激活途径的中枢。

补体系统在发育过程中还有一项重要的工作,那就是消除神经元之间的不良连接。有很好的证据表明,研究人员在发育成熟的大脑中也发现了补体系统的这项工作,比如抑郁症和阿尔茨海默氏症,当神经元失去这些重要的连接,即,突触被消除后就会出现问题,而不是有帮助。

Pillai说:“在发育过程中,你必须有一个功能正常的补体提醒。但他和他的同事们已经收集了一些初步证据,证明补体系统在抑郁症患者中也很活跃,导致了炎症和前额叶皮层突触的减少,前额叶皮层是大脑中工作记忆人格和执行功能的重要区域。”长期的压力会导致突触丧失。

众所周知,C3在大脑炎症中起着关键作用,而小胶质细胞(这种大脑中的免疫细胞)会在大脑发育过程中利用C3消除突触。

“我们预计慢性压力会让C3增加,”Pillai一边说,一边继续把复杂的谜团拼在一起。现在,他和他的同事们想知道C3升高的原因,是来自于体内循环系统中应对压力的单核细胞的免疫细胞,还是小胶质细胞。事实证明,小胶质细胞是最可能的直接来源,但慢性压力对身体的改变是该恶性循环的诱因。

Pillai说,研究表明,慢性压力是导致抑郁的主要因素。事实上,患有癌症或心脏病等身体健康问题(在这些疾病中炎症也是一个主要因素)的人常常会患上抑郁症,至少其中的一个原因是因为——对身体造成影响的高水平炎症也可能对大脑造成影响。

“它们基本上是双向的相互补充,”Pillai说,“并不是每个人都会受其影响,不过,具备这些条件的个人是其中的一份子。”

Pillai的实验室于2018年3月发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的一篇论文中报告说,自杀的抑郁症患者前额叶皮质C3的表达显著增加。他们还发现,慢性应激导致小鼠前额叶皮质C3表达增加,但缺乏C3的小鼠并没有因此出现抑郁样行为。事实上,仅仅是在前额叶皮层的某些区域诱发C3的过度表达(即使没有压力的情况下)就会导致抑郁样行为。

他们的早期发现表明,当NF-kappa B(一种调节先天免疫和适应性免疫的转录因子,参与抑郁症炎症的关键调节因子)被抑制时,小鼠前额叶皮质C3的应激性增加减少。耗尽小胶质细胞似乎做了在本质上相同的事情。

这一次,Pillai降低了小胶质细胞和外周单核细胞中的C3及其受体水平,以进一步分析补体系统和C3来源的作用。

补体系统和中枢神经系统炎症专家Stephen Tomlinson博士是Pillai这项研究的合作者,他是南卡罗来纳医学院微生物学和免疫学系的临时主席。汤姆林森实验室所做的许多事情之一就是生产补体抑制剂,包括通过不同途径阻断C3活化的药物,Pillai正在使用这些药物进行研究,并将进一步了解活化是如何发生的。

Pillai说,如果补体抑制剂在动物模型中起作用,那么这些研究药物的某些迭代品可能有一天根据人们的炎症程度帮助抑郁症患者。

NIMH资助的第二项研究是为了进一步研究小胶质细胞如何被激活,而Pillai怀疑是干扰素α在体内的循环促进了小胶质细胞和C3发挥作用。

α干扰素是一种用来治疗癌症和肝炎等疾病的药物,但它也是一种天然蛋白质,能刺激免疫系统杀死黑色素瘤和病毒感染等疾病。

研究人员在抑郁症患者的血液中发现了高水平的α-干扰素,长期对癌症或慢性乙型肝炎等疾病进行α-干扰素治疗可引发抑郁症或其他心理健康问题。即使是注射α干扰素的健康实验动物也表现出抑郁症状。

MCG的科学家们已经发现,干扰素受体抗体治疗可以减轻遭受慢性应激小鼠的社会缺陷和抑郁样行为。

这项新的研究将有助于进一步的探索。他们的假设是,由于压力增加了体内干扰素α的激活,从而激活了大脑中的小胶质细胞及其C3的产生,从而导致神经元连接的丧失和抑郁行为。这些研究也使用干扰素受体抗体来阻断其作用。Pillai指出,α干扰素会在慢性压力持续的情况下升高,这是身体不喜欢压力的另一个指标。

Pillai说,大脑中的免疫细胞通常不像身体其他部位的免疫细胞那样具有反应性,但压力肯定会引起它们的注意。C3的主要免疫功能通过脑内的小胶质细胞和全身的单核细胞进行介导,这也是他打算在两种细胞类型中敲除C3以观察其效果的另一个原因。

目前的抗炎治疗主要集中在由适应性免疫(一种对细菌等入侵者的特异性免疫反应)所产生的炎症上,而不是较少特异性的先天免疫。但是先天免疫正在成为癌症和心血管疾病等其他疾病的靶点,它在炎症和突触调节中的作用激发了Pillai对其在抑郁症中作用的兴趣。

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